Di origine romana e figlio di un certo Sisto, viene eletto Papa il 31 luglio del 432, terzo con tale nome e quarantaquattresimo Vescovo di Roma.
Durante il suo pontificato combatte l’eresia pelagiana, secondo cui non abbiamo bisogno di grazia soprannaturale per perseverare nel bene; riconcilia i vescovi di Oriente sanando i contrasti emersi fra Antiochia e Alessandria durante il Concilio di Efeso del 431.
Ad Efeso, la sera della proclamazione della maternità divina di Maria, vescovi e popolo sfilano con fiaccole accese cantando lodi alla Vergine Madre di Dio, la Theotòkos.
A Roma avvenne qualcosa di simile quando Sisto III, fatta restaurare ed ingrandire la basilica liberiana, la consacra a Maria “Madre di Dio”.
Da qui il nome, giunto fino a noi, di “Santa Maria Maggiore”, una delle quattro basiliche maggiori di Roma, abbellita di splendidi mosaici rappresentativi della storia di Maria e l’infanzia di Gesù, che ancora oggi illuminano l’arco trionfale della Basilica.
La impreziosisce anche di numerosi arredi sacri di valore, tra cui un calice d’oro di 50 libbre, un altare rivestito di lamine d’argento di 300 libbre, un cervo di 30 libbre d’argento che dalla bocca versava acqua nel fonte battesimale e un tabernacolo d’argento di 511 libbre, dono speciale dell’imperatore d’Occidente Valentiniano III.
Sotto di lui a Roma furono costruiti molti edifici sacri e luoghi di culto. Innanzitutto è completata la costruzione di Santa Sabina. Grazie anche alle donazioni imperiali fa erigere la basilica degli apostoli, S. Pietro in Vincoli, e fa eseguire lavori in numerose chiese titolari. Con lui viene edificata la basilica di San Lorenzo in Lucina - al centro di Roma nei pressi del palazzo del Parlamento - così detta perché costruita accanto alla casa della matrona Lucina.
Riedifica il battistero di San Giovanni in Laterano, già costruito da Costantino in forma circolare, dandogli quella forma ottagonale che ha poi mantenuto.
Sisto III ha la fortuna di non assistere al saccheggio di Roma da parte dei Vandali. Muore, infatti, il 19 agosto del 440 ed è sepolto in San Lorenzo fuori le Mura.
La Chiesa ha molti nemici, ma essa non è nemica di nessuno (Giovanni XXIII)